면역학자 김완욱 교수“류머티즘 주범 유전자 찾는다” [2022-01-21]

가톨릭대학교 의과대학 김완욱 교수(류마티스내과)는 한국의 대표적인 류머티즘성 관절염 연구자다. 2022년 대한면역학회 회장직도 맡았다. 지난해 12월 16일 서울 강남고속버스터미널 인근 서울성모병원 내 연구실에서 만났을 때 그는 오전 8시30분부터 환자 52명을 보고 올라오는 길이라고 했다. 지쳐 보였다. 김 교수는 환자를 진료하는 데 그치지 않고, 거기에서 얻은 데이터를 갖고 연구하는 기초의학자다. 임상의사 겸 기초의학자는 국내 대학병원의 경우 의사 1000명 중 10명쯤 될 거라고 그는 말했다.

김 교수는 2007년 미국 예일대학교에서 연구년을 보낸 적이 있다. 그는 “예일대학교 의과대학이 면역학 분야에서 전통적으로 세계 최고다. 면역학 교과서는 다 예일대에서 나온다”라며 당시 예일을 찾은 이유를 설명했다.

예일대 이겨 보려고 번민 끝에 착안

그는 예일대에서 예정된 연구년을 채우지 않고 10개월이 되었을 때 한국에 돌아왔다. 그리고 포항공과대학교로 가서 한 달 반 정도의 남은 연구년을 보냈다. 포항공대 교수 아파트에서 머무르며 보고서 두 개를 썼는데, WCU(세계 수준의 연구중심 대학) 프로그램과 2010년 한국연구재단의 중견 연구자 과제 보고서였다. 둘 다 받아들여져 이후 진행할 연구비를 마련할 수 있게 됐다.

김 교수는 “당시 예일대 면역학자를 이길 방법이 무엇일까 하는 걸 생각했다”고 말했다. “예일대 면역학자들은 최고의 인력, 최고의 연구시설을 갖췄다. 의과대학의 면역학과는 단독 건물을 갖고 있는데, 건물이 얼마나 큰지 모른다. 연구자 수도 많다. 리처드 플라벨(Richard Flavell) 교수는 박사후연구원을 45명 데리고 있었다. 그래서 어떻게 할 수 있을까를 고민하다가 나만의 독특한(unique) 연구주제를 생각하기 시작했다. 그게 ‘시스템 류머티즘학’이다.” 그가 예일대에서 포항으로 직행한 건 포항공대 황대희 교수와 협업하기 위해서였다. 지금 서울대학교 생명과학부 교수로 있는 황 교수는 시스템생물학자이자 생물정보학자다. 김 교수가 자신의 독특한 연구 방법이라고 강조한 시스템생물학은 과연 무엇일까? 김 교수의 말을 들어본다.

“과학자는 대개 자신의 특별한 발견을 일반화하는 식으로 연구를 한다. 유전자 하나를 연구하고 그걸 세포 수준, 혹은 그보다 큰 동물 수준에서 연구하는 것이다. 그런 다음에 사람 질환에 적용해서 치료제까지 개발하는 식으로 일을 한다. 이게 환원주의 연구법이다. 환원주의 연구는 1950~1960년대 이후 생화학 발전과 함께 큰 성공을 거뒀다. 그런데 환원주의 연구방법이 놓치는 게 있다. 세포, 쥐에서 시작한 연구는 사람에게 적용하면 30% 정도밖에 맞지 않는다. 쥐와 사람의 시스템이 맞지 않기 때문이다. 또 환원주의적 접근은 질병의 핵심을 짚지 못할 수 있는 기본적인 한계를 갖고 있다. 변두리만 건드리고 말 수도 있다.”

이런 설명 끝에 김 교수는 자신은 환원주의와 반대로 연구를 한다고 강조했다. “류머티즘성 관절염이 왜 생기는지를 연구해 보니 한 가지 특정한 원인, 즉 한 가지 유전자나 한 가지 세포가 병을 일으키는 게 아니었다. 몸에 있는 다양한 세포 간의 상호작용에 의해서 생명현상과 질병은 발생한다. 이런 시각은 홀리스틱(holistic)한 관점, 전체적인 관점, 전일적인 관점이라고 한다. 이런 환원주의에 반대되는 연구철학을 갖고 내가 질병을 바라보기 시작한 게 2000년대 초반이다.”

김완욱 교수가 전체적이고 통합적인 관점으로 질병을 바라보는 접근법이 ‘시스템의학’이다. 인간 질환 샘플에서 그의 연구는 시작된다. 류머티즘 연구자이니 환자의 병소, 즉 관절 조직에서 얻은 샘플을 갖고 연구를 한다. 병원 2층 류마티스내과에서 얻은 환자 샘플을 걸어서 10분 정도 떨어진 성의회관 내 12층 연구실로 갖고 와 분석한다. 류머티즘이 없는 사람과 환자와의 차이가 무엇인지를 통으로 알아내려고 한다. 그리고 그 차이에 근거해서, 전체를 지배하는 핵심적인 조절인자를 발굴한다.

류머티즘 있는 사람과 없는 사람 차이

김완욱 교수가 ‘시스템의학’을 시작할 수 있었던 건 관련 기술의 발전 덕분이다. 그의 연구 도구는 ‘오믹스(Omics·체학·體學)’ 기술이다. 현재 유전자 서열 등을 읽어내는 기술 개발이 눈부신데 한꺼번에 볼 수 있는 유전자가 수만 개에 이른다. 김 교수에 따르면, 지금은 생명현상 관련 데이터 홍수 시대다. 유전체 데이터, 단백질 데이터, 전사체 데이터, 대사체 데이터 등등 유전체학(genomics)은 특정인이 어떤 유전자를 갖고 있느냐를, 전사체학(transcriptomics)은 특정 세포들이 만들어내는 RNA가 무엇인지를, 단백질학은 세포에서 어떤 단백질이 만들어지는지를, 마이크로바이옴학은 장에 사는 미생물이 어떤 게 있는지를 각각 알아낸다. 이들은 모두 영어 ‘omics’로 끝나기에 묶어서 ‘오믹스’라고 불린다. 그는 오믹스 기술을 활용해 특정 조절인자가 질병 발생에서 중요할 거라는 가설을 세운 후 그게 맞는지를 증명하는 식으로 접근했다.

예를 들어 과거에 류머티즘은 HLA 유전자 돌연변이가 원인이라고 생각했다. 지금은 오믹스 기술의 발전으로 류머티즘 발병에 유전자 수천 종류가 관련되어 있다고 알고 있다. 문제는 유전자 데이터는 쏟아지나 ‘옥석’을 가릴 수가 없다는 거다. 김완욱 교수는 “류머티즘 발병에 관련된 유전자들에도 졸개와 보스가 있다”라고 말했다. 그러니 누가 판을 쥐고 흔드는 ‘보스’인지를 알아내는 게 중요하다. 이걸 하는 게 생물정보 분석기술이다. 수천 개의 유전자를 통제하는 몇 개의 주요 유전자를 찾아내야 하는 것이다. 환자 샘플을 갖고 데이터를 얻어내는 작업은 김완욱 교수 그룹이 한다. 그러면 수학적인 분석에 능한 생물정보학자인 황대희 교수가 빅데이터 속에서 의미 있는 패턴을 찾아낸다. 김완욱 교수는 이를 받아 이 패턴을 지배하는 핵심인자의 기능을 세포, 동물, 환자의 몸에서 다시 확인한다.

류머티즘 발현 유전자 중 어떤 게 ‘보스’인가

김 교수는 “류머티즘성 관절염 모델이 시스템의학을 적용하기에 좋다. 류머티즘은 여러 세포가 협동해서 일으키는 병이기 때문”이라고 말했다.

김완욱 교수는 예일에서 돌아온 뒤 좀 지나 황대희 교수와 함께 미국에 갔다. 미국 서부에 있는 시애틀의 ‘시스템생물학연구소(Institute of Systems Biology)’에 가서 리 후드(Leroy ‘Lee’ Edward Hood) 소장을 만났다. 리 후드는 생물정보학자로 명성이 높다. 그는 시스템생물학의 아버지라고도 얘기된다. 황대희 교수는 MIT에서 박사학위를 받고 리 후드의 시스템생물학연구소에서 2003년부터 2006년까지 일한 바 있다.

당시 김완욱 교수는 황대희 교수와 시애틀에 가서 2주 정도 머물렀다. 김 교수는 “리 후드와 같이 분석해서 류머티즘성 관절염 발병과 관련한 유전자 지도를 세계 최초로 만들었다. 아니, 유전자 지도라기보다는 RNA 수준에서 분석한 유전자 지문이라는 게 정확하다. 사람마다 지문이 모두 다르니까”라고 말했다. 무슨 말인지는 알 듯 말 듯하다. 당시 연구 결과를 학술지에 보냈지만 학술지들은 논문을 거절했다. 김 교수는 “비참할 정도로 출판을 거절당했다. 이런 식의 접근이 어디 있느냐며 학술지들은 거절했다. 또 동료들 앞에서 발표해도 ‘뜬구름 잡는 이야기한다’라고 비판받았다”고 말했다. 스트레스가 많은 세월이었다. 김완욱 교수의 얼굴이 잠시 어두워졌다.

논문은 결국 미국 과학학술지 ‘플로스원(Plos One)’에 나갔다. 논문이 실린 날짜를 김완욱 교수가 확인해 보니 2012년 12월이었다. 제목은 짧았다. ‘류머티즘성 관절염에 대한 시스템적 접근’. 논문 교신저자는 김완욱·황대희 교수이고, 제1저자는 유성용 박사(현재 미국 LA 소재 시더스사이나이병원 교수)다. 유성용 박사는 김완욱 교수 제자다.

김완욱 교수는 임상의사로는 최초로 2015년 ‘창의연구단’을 운영할 수 있게 되었다. 창의연구단은 9년 프로그램으로 총 77억4000만원을 한국연구재단이 지원한다. 창의연구 과제는 학계의 리더급 연구자를 대상으로 한다. 김완욱 교수 외에는 임상의사 중 지금까지 창의연구 과제를 받은 이는 없다고 했다.

그가 모니터에 자료를 띄워 보여준다. 그간에 그의 창의연구단이 발표한 주요 논문 리스트다. 2015년 미국 국립과학원회보(PNAS), 2016년 PNAS, 2017년 네이처 리뷰 류머티즘(Nature Reviews Rheumatology), JCI(Journal of Clinical Investigation), 2019년 네이처 면역학(Nature Immunology), 2020년 면역치료 암 저널(Journal for Immuno Therapy of Cancer), 2020년 JCI…. 김완욱 교수는 “논문 두 편을 현재 준비 중이다”라고 말했다.

결정적으로 관여하는 5개의 유전자

그가 2012년 플로스원 논문에서 발견한 건 류머티즘성 관절염 발병에 유전자 20개가 결정적 역할을 한다는 거다. 이후 다른 방법으로 추가로 알아낸 유전자들을 포함해서 류머티즘성 관절염의 발병과 결정적으로 관련된 5개 유전자를 추려냈다. LSP1, NFAT5, POSTIN, TWIST, THBS1 등이다. 후속 연구는 이들 유전자의 기능을 밝히는 쪽으로 진행했다. 류머티즘성 관절염에 관해 김완욱 교수의 설명을 들어본다.

“무릎 관절에는 아래위 뼈, 그리고 그 사이에는 연골이 있다. 아래위 뼈를 활막이라고 불리는 조직이 감싸고 연결한다. 활막은 종이보다 가늘다. 뼈와 연골에는 핏줄이 없다. 영양을 공급하는 건 활막이다. 그런데 류머티즘성 관절염이 생기면 활막이 암덩이처럼 커진다. 활막 덩어리가 연골과 뼈를 파고들어가 조직을 파괴한다. 암처럼 무한 증식한다. 암은 아니다. 이것들은 혈관을 타고 다른 곳으로 이동하기도 한다. 우리가 생쥐를 갖고 실험했다. 생쥐 몸의 한쪽에 사람의 류머티즘성 관절염에 감염된 연골과 활막을 넣었고, 생쥐 몸의 다른 쪽에는 연골만 넣었다. 두 달 후에 보면 활막에 의해 연골이 심하게 파괴되어 있다. 뿐만 아니라 그 반대편에도 전이하여 반대편 연골까지 파괴하는 걸 확인했다. 그러면 질문이 생긴다. 활막은 왜 커지는가? 왜 멀리까지 전이되는가? 암과 같은 방식으로 행동하나 암은 아니다. 활막암은 없다. 뼈와 연골만 선택적으로 파괴한다. 그래서 창의연구단 이름을 ‘활막세포 제어를 통한 류머티즘 완전 관해(‘관해’는 완전 치료라는 뜻) 도전 연구’라고 붙였다.”

김 교수는 류머티즘과 암과의 차이를 계속 설명했다. “암 덩어리 주변은 면역세포가 둘러싸고 있다. 암세포를 공격하기 위해서다. 그런데 암세포가 왜 안 죽느냐. 암세포가 성공적으로 면역세포의 접근을 막기 때문이다. 활막 덩어리는 암 덩어리와 같다고 했다. 관절염이 생긴 활막 덩어리를 보면 면역세포가 둘러싸고 있다. 암세포와 면역세포 간의 상호작용 이해가 암 치료에 중요하듯이, 류머티즘도 활막 덩어리와 면역세포의 상호작용 이해가 중요하다. 그런데 지금까지 면역학자는 면역세포만 들여다봤다. 류머티즘성 관절염은 염증이니 소염제를 처방하면 된다고 잘못 생각했다. 감염된 활막 덩어리는 돌연변이다. 후성유전체 수준에서 돌연변이가 일어난 거다. 악당이고 공격성을 갖고 있다. 이건 단순히 소염제로 치료할 수가 없다. 약을 먹다가 끊으면 바로 재발한다. 그러니 활막과 더불어 이를 둘러싼 면역세포를 특이하게 제어하는 ‘보스’ 유전자를 찾아야 한다.”

김완욱 교수가 “얘기가 점점 복잡해진다”라면서 활막의 면역세포 중 활막 대식세포가 있다고 했다. 그는 시스템의학으로 접근해서 활막 대식세포를 분석했다. 건강한 사람과 류머티즘성 관절염 환자의 활막 대식세포가 유전자 차원에서 어떻게 다른지를 통으로 확인했다. 2000개가 달랐다. 환자의 경우 유전자 1000개는 과다 발현, 즉 관련 단백질을 지나치게 많이 만들어내고 있었고 다른 유전자 1000개는 유전자 발현이 낮았다. 즉 필요한 단백질을 만들어내지 못했다. 2000개 유전자를 지배하는 ‘보스’ 유전자가 무엇인지를 찾았다. 이 일은 생물정보학자인 황대희 교수가 했다.

‘보스’ 유전자 찾아내 제어물질 발견

그는 포항으로 가서 황대희 교수가 찾아낸 패턴을 보면서 얘기를 나눴다. 황대희 교수가 통계적·수학적 접근만으로 결과를 찾아내면 김 교수가 이 중 의학적으로 의미가 있는 결과와 그렇지 않은 걸 구분해냈다. 활막 대식세포의 관절염 작용을 지배하는 건 SP1, SPI1, NFAT5라는 세 개의 빅3 유전자라는 걸 알아냈다. 기존에 가장 중요하다고 알려졌던 류머티즘성 염증 매개 유전자는 이들에 비해 파괴력이 매우 약했다. 김완욱 교수 그룹은 기존에 알려지지 않은 새로운 류머티즘 인자를 찾아낸 것이다. 이런 게 시스템의학이 얻어낼 수 있는 성과다. 환원주의식 접근으로는 이런 결과를 얻어내기가 쉽지 않다.

김완욱 교수는 이 중에서 NFAT5를 주목했다. NFAT5는 오줌 농축에 관여하고 눈에서 기능한다고 알려져 있었다. 하지만 류머티즘성 관절염에서 작용이 있다는 건 그의 그룹이 처음으로 알아냈다. NFAT5를 제어할 물질을 찾으면 그건 약이 될 수 있다. 김완욱 교수는 대전에 있는 화학연구원을 세 번이나 찾아갔다. 정부출연 연구기관인 화학연구원은 한국 최대의 약물 후보 샘플들을 갖고 있다. 10만개의 화합물을 갖고 있기에 그중에서 어떤 화합물이 NFAT5를 제어하는지를 확인하면 된다. 10만개를 하나하나 효능이 있는지 없는지를 확인한다는 건 고통스러운 일이다. 다행히도 화학연구원은 HTS(고효율 약효 검색)라는 무인 자동화 약물 스크린 장비를 갖고 있다. 화합물 샘플들을 죽 놓고 거기에 화합물을 처리해 NFAT5 억제 효과가 있는지 확인하는 일을 로봇이 한다. 화학연구원 측이 김완욱 교수 제안을 받아들였고 1년여 시간이 걸려 물질을 찾아냈다. 화학연구원 조희영 박사와 공동 연구를 했다. 물질 이름은 KTN130005. 기존의 면역조절제인 MTX보다 관절염 억제 효과가 높다. 미국 특허를 2017년 5월에 받았다. 알약으로 만드는 일을 진행 중이다.

김완욱 교수는 “류머티즘성 관절염은 자가면역 질환이다. 앞에서 말한 5대 핵심 조절인자가 있다고 했다. NFAT5는 활막 대식세포에 작용하고 LSP1은 B림프구, STAT3는 T림프구에 작용하는 식으로 네트워크를 이뤄 문제를 일으킨다. 이 중 한 가지를 공략해도 치료에 효과는 있다. 하지만 완치를 위해서는 모두 공략해야 하며, 이를 위한 ‘칵테일 치료’가 합리적인 접근법이다”라고 말했다.

2시간이 지나자 그는 일이 있어서 잠시 후에 나가야 한다고 했다. 그러면서 “관절염은 그냥 생기지 않는다”라고 다시 강조했다. 최근에는 간에 있는 어떤 단백질이 관절염을 관장한다는 걸 알아냈다고 했다. 손가락 관절염과 간의 단백질이 어떻게 연결되어 있다는 것인가? 그는 “내 연구는 처음에는 세포 내 분자 간의 상호작용을 봤고, 이후에는 세포들의 상호작용을 봤다면, 이제는 장기 간의 상호작용을 연구하고 있다”라는 식으로만 말했다.

그는 앞으로 무슨 연구를 할까? “류머티즘성 관절염은 자가면역 질환이다. 면역세포가 자신의 몸을 공격하는 게 자가면역 질환인데, 50가지 이상의 질환이 있다. 이들을 공통적으로 지배하는 메커니즘이 무엇인지, 공통적으로 알아볼 수 있는 바이오마커가 무엇인지를 찾고 있다. 이런 연구는 현재의 창의연구가 끝나고 다음 창의연구 과제를 받으면 진행하려고 한다.”

병원 부원장직을 맡고 있는 그는 류마티스내과에서는 주 4일 환자를 진료한다. 환자를 보는 날은 지쳐서 나머지 시간에 집중을 요하는 연구는 하지 못한다고 했다. 그래서 주말에 연구실에 나온다고 했다. 그는 좀 더 많은 의사가 기초연구를 할 수 있도록 정책적인 변화가 필요하다고 지적했다. 기초연구를 하는 의사들에게는 진료시간 부담을 줄여주는 게 한 예가 될 수 있다고 한다. 또 진료를 하지 않는 기초의학자의 대우를 더 개선해야 한다고도 했다. 환자를 보지 않는 기초의학자의 급여가 환자를 보는 의사의 3분의2 수준이라고 했다. 그는 “나중에 만나면 얘기를 더 들려주겠다”며 종종걸음으로 엘리베이터를 타고 12층에서 내려갔다.

출처 : 주간조선(http://weekly.chosun.com)